维生素C在脓毒症中的安全性：一个被忽视的话题

作者：刘莎

单位：保定市第一中心医院东院重症医学科

关键点

#目前，一些中心使用大剂量维生素C作为严重脓毒症和脓毒症休克的辅助治疗。这可能会改善脓毒症的结局。

#大多数试验认为维生素C作为脓毒症的主要终点是有效的，但不是安全的。然而，在这些试验中没有高度关注高剂量维生素C。

#高剂量维生素C的安全性被认为是仅在选定的患者中的一个主要结果。比较维生素C在脓毒症和癌症患者中的应用剂量和持续时间，似乎是对脓毒症干预。

#在使用大剂量维生素C期间应监测电解质、酸碱状况、肾功能、尿分析和血细胞计数。

#在服用大剂量维生素C之前、期间和之后充分的水化作用至关重要。适当的稀释和给药率也是重要的问题。

综述目的

虽然维生素C本质上是一种无毒的维生素，但重要的是在临床广泛应用之前，要意识到大剂量使用的安全性。

最新研究发现

维生素C的轻微副作用已经被报道，其中许多在早期的研究中被报道。高剂量维生素C(高达1.5g/kg，静脉注射每周3次，)对肾功能正常、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常的癌症患者是安全的。由于脓毒症患者使用维生素C的剂量和持续时间比癌症患者使用的剂量和持续时间要低和短，因此对于这些患者来说，维生素C的使用似乎是相对安全的。在正在进行的试验中，高剂量维生素C被认为是安全的。

总结

关于高剂量维生素C的安全性的数据很少。在获得更多数据之前，对血色素沉着症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、肾功能不全、肾结石、草酸尿和儿科患者使用高剂量维生素C时应谨慎。

介绍

现在维生素C（又称L-抗坏血酸）在脓毒症治疗中的作用正在演变。维生素C的大多数已知生物学功能都与其抗氧化性能有关。它能阻断在脓毒症等不同应激状态下形成的活性氧（ROS），并能损伤细胞蛋白质、脂类、DNA，损害线粒体功能。维生素C可防止中性粒细胞诱导的脂质氧化，增强其他循环抗氧化剂，如α生育酚和四氢生物蝶呤的功能。同时也是参与包括肉碱合成，分泌儿茶酚胺，血管加压素，皮质醇等多种酶促反应的辅助因子，并在脓毒症中作为应激激素发挥作用。维生素C通过抑制核因子κB的激活来调节免疫系统的应答。核因子κB负责促炎细胞因子的产生。它增强白细胞的吞噬活性，降低巨噬细胞中的超氧化物生成。维生素C还可以抑制细菌生长。

ROS在预防脓毒症中起着重要作用，内皮损伤和通透性增加、低血压、线粒体损伤是脓毒症患者多器官功能衰竭和死亡的重要因素。炎症反应、免疫麻痹和氧化应激是脓毒症治疗的主要靶点。

几十年来众所周知，任何急性疾病都可能导致血浆和细胞水平的维生素C下降。这可能是由于摄入和吸收的减少、代谢的增加和再分布。虽然现在坏血病是一种非常罕见的并发症，约40%的ICU脓毒性休克患者血清维生素C水平低于11.3 umol/L（空腹抗坏血酸血浆浓度大于34 umol/L表示状态良好）。无休克的脓毒症患者可能维生素C缺乏，其血清浓度低于23 umol/L。严重脓毒症患者中抗坏血酸水平不足90%。据报道，合并多器官衰竭的脓毒症患者血浆维生素C水平最低。由于血清中维生素C的测定不易获得，且缺乏与急性疾病相似的症状，这一点常常被忽视。维生素C的急性缺乏可能导致低血压、炎症反应、毛细血管渗漏、微循环功能障碍、免疫力受损和器官衰竭。危重患者血清维生素C水平低与血管升压素需求增加、肾损伤、多器官功能障碍和死亡率增加有关。

补充维生素C可能对脓毒症的结局有好处。在最近的一项荟萃分析中，维生素C提高了脓毒症的存活率。然而，还需要进一步的随机临床试验来证明因果关系。

在解释脓毒症患者血浆维生素C浓度之前，应考虑采样和化验技术的准确性。采样不足和处理错误可能会影响结果。血浆维生素C浓度可能是全身维生素C状况的合理反映。许多分析技术被用来测定血浆中的维生素C。最敏感和最有选择性的方法是将HPLC与电化学检测器相结合。这种技术成本高昂，只有在研究实验室才能使用。采用普通紫外线检测器的HPLC法成本较低，但不实用。选择合适的流动相、专用的色谱柱、柱调节次数、将脱氢抗坏血酸还原为抗坏血酸测定维生素C的方法是分析的重点。

维生素C的安全性

在使用任何有效药物预防或治疗疾病之前，必须权衡安全性与有效性。当所讨论的药物是一种维生素时，很难将它的生理、药理和毒性剂量区分开来。维生素C本质上是一种无毒的维生素。维生素被报道有轻度副作用，如酸中毒、草酸尿、肾结石、糖尿、肾小管损伤、胃肠道紊乱、过敏反应、凝血酶原和胆固醇紊乱、反跳性坏血病、维生素B12破坏、乏力和不孕。其中许多只是在早期研究或病例报告中报告，而在最近的对照试验中没有报告。重要的是，其中一些是由于实验室错误造成的。据报道，静脉注射维生素C后数小时内反复出现不适感，第二天早上感到疲劳。

维生素C可以干扰一些涉及氧化还原反应的实验室测试，包括通过一个护理点血糖测量仪测量的血糖的虚假升高。维生素C可导致血清钠、钾、钙和肌酐的虚假升高，并可导致血清氯化物、总胆红素、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、氨和乳酸的虚假下降。由于干扰自动分析仪测量血清乳酸脱氢酶和转氨酶的实验室错误也有报道。它还可能导致粪便样本的潜血检测呈假阴性。

抗坏血酸是非常安全和无毒的，即使是口服10-100倍的建议饮食量。一般来说，对于肾功能正常且葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性充足的癌症患者，大剂量维生素C(高达1.5g/kg，每周三次，静脉注射)的不良反应是轻微的。快速输注或使用高渗溶液后，注射部位出现局部疼痛和刺痛等反应，可通过在输注前、输注中和输注后充分水化和降低输注速度来预防。大多数癌症患者耐受0.5g/min维生素C的输注率。由于肿瘤细胞可能会吸收，因此不推荐葡萄糖溶液作为癌症患者维生素C的适当稀释剂。

最近的大多数试验检验了短期使用高剂量维生素C的安全性。在一个试验中，长期使用高剂量维生素C（75-100g/次，一周两次，持续1年）是安全的。由于脓毒症患者服用维生素C的剂量和持续时间低于癌症患者，因此对这一类人群来说似乎是相对安全的。关于维生素C的安全性需要牢记的主要问题如下。

肾结石

由于维生素C部分转化为草酸，人们经常声称使用高剂量的维生素C会增加患草酸钙肾结石的风险。肠道抗坏血酸转运的限速性，使口服超过500 mg/d的剂量，不可能成比例地增加草酸肾病的风险。然而，静脉注射维生素C可绕过限速屏障。草酸是维生素C氧化的最终产物。据报道，肾功能不全患者静脉注射维生素C后出现草酸肾病。在肾功能正常的患者中，只有0.5%的剂量（静脉注射1.5g/kg）在尿液样本中被检测为草酸。由于维生素C体外转化为草酸的可能性，也有人认为高剂量抗坏血酸引起的高草酸尿可能主要是由于实验室人工所致。即使尿液中草酸略有增加，它也可能是平衡的，因为维生素C与钙结合，减少了它形成草酸钙晶体的可能性。维生素C也会导致尿液pH值的小幅下降，从而促进草酸钙的溶解。各种研究表明，维生素C既不增加也不降低肾结石的风险。

剂量和给药时间通常决定维生素C诱导的草酸肾病。大多数草酸肾病的发作都是在基线肾功能不全的患者服用大剂量和长期服用维生素C后报告的。然而，一些肾功能正常的患者在短期服用维生素C后也会出现草酸肾病。此外，单次静脉注射高剂量维生素C(2.5-45g)的患者发生肾功能衰竭也有记录。最近报道了两例服用大剂量维生素C后出现严重草酸肾病的病例。一个脓毒症病人，在2.5个月内接受了大约30g的维生素C，发展成了草酸肾病。即使在基线肾功能正常的患者中，这些报告也引起了人们对高剂量维生素C引起的严重和潜在不可逆肾损害的关注。

Marik和Hoper确信建议的每6h 1.5克的维生素C剂量是安全的。三名高基线血清草酸盐水平的患者在施用维生素C后降低，这可能是由于炎症反应的减弱。焦磷酸硫胺是乙醛酸转氨酶功能所需的一种重要辅酶，其催化乙醛酸分解为二氧化碳而不是草酸。因此，在Marik提出的联合方案中加入硫胺素可能会预防草酸尿的发生。Lamarche等人认为强的松经验性治疗可能改善草酸肾病的预后。所有与抗坏血酸相关的草酸肾病患者均未接受类固醇治疗。Marik提出的联合应用氢化可的松可能通过减轻炎症而起到预防草酸肾病的作用。进一步的研究需要确定硫胺素和氢化可的松的预防作用。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的溶血

由于急性疾病的严重程度、基础疾病、伴随的器官衰竭、发烧和药物、脓毒症患者易于溶血。这需要进行彻底的药物审查，以确定通常被认为是安全的物质，如维生素C。虽然与维生素C相关的溶血是剂量相关的，但这些患者的安全剂量尚未确定。文献中报道了3-80g的剂量。由于基础葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症个体存在风险，在使用大剂量维生素C之前，应检测脓毒症患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶状态。

氧化剂和促氧化剂的作用

维生素C不仅是一种抗氧化剂，而且由于它的抗氧化特性和自由基的增加，可能在高浓度的血清中表现出细胞毒性作用。细胞环境的氧化还原电位、金属的存在和抗坏血酸的局部浓度可能决定维生素C的氧化或促氧化作用，这可能解释了在富含金属的恶性细胞中观察到的高剂量维生素C的特异性促氧化活性。与维生素C有关的突变增加已被报道。然而，这一效应需要金属离子的存在。应该注意的是，金属离子被体内的结合蛋白所隔离，因此不能像在体外系统中那样获得。

值得注意的是，游离铁在心肌和内皮细胞中是一种丰富的离子。因此，在缺血时，大量游离铁离子可在血清中释放，并使铁结合能力饱和。这在脓毒症尤其是血色素沉着症患者中非常重要。

有人提出，在某些条件下，维生素C单独或与N-乙酰半胱氨酸混合可作为助氧化剂(Fenton反应)。维生素C(12.5 mg/kg)和N-乙酰半胱氨酸(10 mg/kg)持续应用7天，在由离心运动引起的急性肌肉损伤后短暂增加组织损伤和氧化应激。

维生素C在脓毒症中的安全性

急性疾病的严重程度、基础疾病和药物使危重患者易受任何新干预措施的不良影响。在严重脓毒症试验的第1阶段，大剂量(200 mg/kg)和高剂量(25 mg/kg)静脉注射维生素C 4天，8名患者的两个队列中没有发现明显的副作用。Zabet等人报道14例脓毒症休克患者静脉注射维生素C 100mg/kg/d后无抗坏血酸相关不良反应。然而，本研究排除了双侧输尿管梗阻、慢性血液透析、铁超载、草酸盐结石形成、血色素沉着症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者。Kim等人在53例接受氢化可的松、抗坏血酸和硫胺素(HAT)治疗的患者中未发现副作用。Marik等人报告了47例接受HAT治疗的严重脓毒症和脓毒症休克患者无明显副作用。在其他研究中未评估维生素C的副作用。

目前，已有25个临床试验在ClinicalTrials.gov注册，以评估大剂量维生素C或HAT对成人脓毒症患者的疗效。其中已经完成了4项试验(NCT02455180、NCT01434121、NCT02734147和NCT02106975)，但尚未发表。一项试验(NCT03335124)因登记不足而终止。与已发表的试验一样，维生素C的安全性并不是正在进行的试验的主要结果。HYVAPP试验正在评估HAT对脓毒症休克的疗效。这项试验(注册为NCT03380507)将评估肾结石、低钾血症、溶血、高热和消化道出血的发生率作为次要结果。CITRIS-AH试验(NCT03829683)正在评价维生素C对脓毒症和酒精性肝炎的疗效。这项试验考虑了尿液pH值和显微镜检查。

结论

由于急性疾病的严重程度、基础疾病、器官衰竭和药物治疗，脓毒症患者更容易受到任何新干预措施的副作用的影响。关于大剂量维生素C在脓毒症中的安全性的数据很少。大多数证据来自其他人群。无严重的安全问题没有报告，当然也不是脓毒症试验的主要终点。在获得更多数据之前，对于患有血色素沉着症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、肾功能不全、肾结石或草酸尿和儿科脓毒症患者，应谨慎使用高剂量维生素C。对于没有这些问题的脓毒症患者来说，维生素C似乎是一种安全的干预措施。对于所有可能接受大剂量维生素C治疗的患者，应考虑充分的水化作用、适当的稀释和缓慢的输注速度。