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CN-ERBSCCHN-00014

头颈部肿瘤的治疗药物和方法在近年来进展迅猛，离不开一些关键研究的成功开展。在中国，头颈部肿瘤治疗的进展如何？刚落下帷幕的2020美国临床肿瘤学会（ASCO）上出现了哪些关于头颈部肿瘤的重要报告？

围绕着这些医生们共同关注的话题，2020年6月20日，由中国健康促进基金会发起，CSCO头颈肿瘤专家委员会和台湾头颈部肿瘤医学会联合主办的海峡两岸头颈肿瘤专家交流项目圆满完成。本次会议特邀中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会主委郭晔教授和台湾头颈肿瘤医学会理事长娄培人教授联袂主持，海峡两岸有丰富治疗经验的专家共聚云端，对于两岸头颈肿瘤的诊疗经验和2020ASCO的热点问题做精彩的学术演讲及讨论。

本次大会报道将分为三期。本期，小编为大家总结了大会中关于复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗的精彩报告。

来自华中科技大学协和医院的杨坤禹教授分享了中国大陆复发转移头颈部鳞癌（R/M SCCHN）的治疗进展和今年ASCO的相关亮点研究。

中国大陆复发转移头颈部鳞癌的治疗进展

据报道，2015年中国大陆口腔、喉和咽部肿瘤的患病人数为7.5万，在所有肿瘤中第14位。2015年大陆头颈肿瘤（除外鼻咽癌）新发病例74,500名患者，死亡病例数36,600名患者，死亡/新发比例高（49.1%）[1]。可见，头颈肿瘤的诊疗有提升的空间。在优化头颈部肿瘤诊疗的道路上，中国专家们孜孜不倦地不断探索，作出了卓越贡献，为优化诊疗提出了基于中国人群的证据。

CHANGE-2研究是中国头颈部肿瘤领域第一个多中心III期临床研究，它证明了西妥昔单抗在中国人群中能够获得与欧美人群同样的疗效[2]。

图1CHANGE-2 研究设计

LUX-Head Neck 3研究评估阿法替尼相较于甲氨蝶呤在基于铂类的化疗方案过程中或之后出现疾病进展的复发性和/或转移性头颈部鳞癌的亚洲人群的疗效和安全性。相较于LUX-Head Neck 1 阿法替尼显著改善了无进展生存期（PFS），且不良反应可控[3]。

为响应CSCO学会的号召，遵循多学科和循证医学原则，结合中国实际，参考大量国外指南，2018年CSCO《头颈肿瘤诊疗指南》公布。2019年该指南进行了更新。2020年新版指南即将发布。该指南具有循证医学与可及性兼容并蓄、具有中国特色和贴近临床的鲜明特色。

此外，头颈肿瘤新药物获批也在不断增加。纳武利尤单抗 2019年9月29日获批，单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。西妥昔单抗2020年2月25日获批，用于治疗头颈部鳞状细胞癌：与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌。

ASCO亮点

今年ASCO会议期间头颈肿瘤的一些亮点研究，主要包括三类：治疗次序、个体化诊疗和新联合疗法。

1.治疗次序：靶向与免疫治疗如何排兵布阵

TPEXTREME研究（ASCO 6507[4]），继去年的ASCO后在今年做了更新报道，特别介绍了患者的生活质量以及后续治疗的情况。

该研究对比多西他赛联合顺铂和西妥昔单抗（TPEXTREME）与西妥昔单抗联合5-FU和顺铂（EXTREME）用于复发或者转移性头颈部鳞癌一线治疗，是一项比较重要的大型随机临床试验。去年在ASCO上报告，TPEXTREME与EXTREME方案整体疗效是可比的， TPEXTREME方案总生存（OS）有一定改善，达到了14.5个月，总体缓解率（ORR）达到46%[5]。这一疗效数据甚至优于其它RCT研究以及一线免疫联合治疗的结果。

TPEXTREME研究今年的更新报告主要是针对患者生活质量（QoL）以及后续二线治疗。首先对于生活质量，采用EORTCQLQ-C30量表进行评估和分析，相比于标准的EXTREME方案，TPEXTREME整体的生活质量有一定改善，TPEXTREME组的总体健康状况、躯体功能和角色功能评分均高于EXTREME组。其它功能量表、经济QoL评分在TPEXTREME与EXTREME组间无差别。症状相关评分（乏力、食欲减退等）在两组之间没有显著差异，18周的时候症状的改善趋势明显。其次，TPEXTREME研究更新了后续治疗的情况。EXTREME 和 TPEXTREME两组均有64% 的患者接受了二线治疗。二线接受免疫治疗的中位OS要显著优于接受化疗/西妥昔单抗治疗（19.5个月vs 16.2个月，p=0.016，图2）。

图2不同二线治疗下的患者总生存

亚组分析显示，一线接受TPEXTREME方案治疗，二线接受ICI（免疫检查点抑制剂）治疗的患者总OS可达21.9个月，为目前最优的OS数据。

图3二线化疗±西妥昔单抗 vs IO的OS数据

另一项值得关注的的研究是KEYNOTE-048 PFS2 (ASCO 6505[6])，其主要研究目的是展示一线接受帕博利珠单抗+化疗对比EXTREME方案之后不同的后续治疗的无进展生存期（PFS2：从随机开始，到接受2L治疗后出现研究者判断的疾病进展或者死亡的时间），并且比较不同的一线方案以及后续治疗对患者预后的影响。

图4不同的CPS状态下，不同亚组的PFS2情况（ITT人群）

不同CPS亚组中PFS2的结果，帕博利珠单抗（P）单药对比EXTREME，PFS2在PD-L1 CPS≥20 和 CPS≥1中更长，在意向治疗(Intent to treat, ITT)的人群中两者相似；P +化疗（CT）对比EXTREME：PFS2在PD-L1 CPS≥20 和 CPS≥1和ITT人群中均更长；P单药以及P+CT的PFS2获益与PD-L1 CPS表达水平相关，高表达的患者获益更显著。KEYNOTE 048 PFS2的获益整体与此前KN048 OS数据基本一致。既往OS数据显示：P单药获益主要由CPS ≥20的患者驱动；P+CT在CPS＜1中未获益，亚洲人群未显著优于EXTREME组[7]。但此次分析未报道不同二线治疗对PFS2和OS的影响，难以与TPEXTREME研究二线治疗OS数据比较。“一线TPEx，二线免疫治疗（IO）”还是“一线IO±CT，二线西妥昔单抗±CT”需要进一步前瞻性研究探索。

2.个体化诊疗：因人而异，量体裁衣

越来越多的新证据表明，在接受ICI治疗的晚期肿瘤患者（包括R/M SCCHN）中，使用全身抗生素（Abx）治疗会扰乱肠道微生物群，并可能与生存期缩短有关。摘要 6509该项研究关注到这一人群。此次FDA汇总分析了3项RCT研究，评估抗生素使用与接受ICI±CT治疗的R/M SCCHN患者（n=1037）生存的关系，并使用化疗或西妥昔单抗组作为对照（n=648）来控制混杂。

图5免疫治疗组和非免疫治疗组接受或不接受抗生素的生存情况

研究结论为，在本项探索性分析中，与未接受抗生素治疗的患者相比，接受ICI治疗的R/M SCCHN患者中，在开始治疗后30天内全身性Abx与生存期缩短有关。而对照组中，使用或不使用Abx的患者的生存期无显著差异[8]。接下来，我们需要进一步研究接受ICI治疗的R/M SCCHN患者使用Abx与临床结局之间的关系。

摘要6530[9]对R/M SCCHN患者根据患者疾病状态细分，分析一线帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗的III期KEYNOTE-048研究（N=882）。值得注意的是，KEYNOTE 048疾病状态分析的壁报和摘要中的分组人群不一致。

图6壁报和摘要中按不同的疾病状态的亚组分析

在摘要描述的人群中，帕博利珠单抗（P）和帕博利珠单抗（P）+化疗（C）对比EXTREME(E)在转移亚组中有效，但在相对纳入较少的无法治愈的单纯复发性SCCHN患者亚组中疗效不明显；

在壁报人群中，P和P+C对比E在两组中都有获益趋势，从统计学角度看，复发和转移的SCCHN患者P或P+C治疗的PFS 都低于E;但在OS方面，复发的患者：P与E无差别；P+C优于E，转移的患者：P与E无差别；P+C与E无差别。

摘要6539[10]着眼于R/M SCCHN体弱人群（体能状态（PS）不佳和/或有多种合并症），采用简化EXTREME方案——卡铂联合西妥昔单抗。回顾性分析2007年至2017年在法国三家研究型医院采用简化EXTREME方案治疗的所有R/M SCCHN的病例。主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR、预后因素和安全性。

研究共纳入103例患者，中位年龄为63岁，60%的患者PS 0-1，40%的患者PS 2-3。中位随访30.2个月，中位OS为9.2个月，中位PFS为3.7个月，ORR为39%，24%的患者病情稳定（SD）。这是使用简化版EXTREME治疗头颈部鳞癌的最大患者队列。在这一体弱人群中，简化EXTREME耐受性良好，且具有高ORR。PS良好的患者生存期延长。值得注意的是，任何级别的皮肤毒性都与治疗效果显著相关。

3.新的药物组合：新药联手，晨曦初现

摘要6515[11]展示了在R/M SCCHN中同步联合西妥昔单抗（CTX）与纳武利尤单抗（NIVO）治疗II期研究结果。

图7 研究设计：患者在第14天接受CTX 500 mg/m2 IV作为导入治疗，然后在每周期（每28天）的第1天和第15天接受CTX 500 mg/m2 和NIVO 240 mg/m2 静脉滴注。

图8未接受ICI治疗和接受ICI治疗的PFS和OS

该II期研究数据提示CTX联合NIVO治疗既往未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者是有效的，且在全部患者中总体耐受性良好。这些初步结果支持进一步在未接受过ICI治疗的患者中评估此联合用药的获益可能性。研究者在ICI经治人群中同样观察到治疗应答，提示西妥昔单抗对抗PD-1治疗的增敏可能性。

摘要6516[12]报道了西妥昔单抗联合新型ICI Monalizumab用于既往铂类化疗与ICI治疗的R/M SCCHN，第二个扩展队列的结果（NCT02643550）。Monalizumab是一种靶向自然杀伤细胞群2A（NKG2A）的免疫检查点抑制剂创新药物，NKG2A在NK和肿瘤浸润CD8+T细胞亚群中表达。NKG2A阻断剂促进NK和CD8+T细胞介导的固有免疫，并增强西妥昔单抗诱导的NK细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)。

图9Monalizumab活化T细胞和NK细胞，并和西妥昔单抗共同发挥抗肿瘤效应

在2019年ESMO会议上报道了该研究在初始的扩展队列1中纳入了40例铂类药物治疗后有进展的患者，报告ORR为27.5%，中位PFS为4.5个月，中位OS为8.5个月。在既往使用IO治疗的患者亚组（n=18）中，相应结果分别为17%、5.1个月和14.1个月[13]。

在2020年ASCO期间报道了此研究第二个扩展队列2（n=40）的数据，该队列是IO治疗后的队列，以独立验证队列1结果。该研究结论为在既往使用铂类和PD-(L)1抑制剂治疗的患者中，monalizumab单抗联合西妥昔单抗显示出良好的疗效;第二个扩展队列前瞻性地证实了队列1中报告的ORR并计划在接受过铂类和IO治疗的SCCHN人群中进行monalizumab单抗联合西妥昔单抗的III期随机试验。

一项仑伐替尼联合西妥昔单抗治疗R/M SCCHN的Ⅰ/Ⅰb期研究同样得到了关注（摘要 6541[14]）。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI），对FGFR 1、2、3和4具有独特的抑制作用。本研究评估了西妥昔单抗联合仑伐替尼对R/M SCCHN患者EGFR和RTK（包括FGFR）的抑制作用。在本项I/Ib期单中心研究中，入组条件为根据RECIST v1.1有可测量病灶，通过手术和放疗不可治愈，不考虑既往是否接受过西妥昔单抗治疗。探索性终点仑伐替尼的最大耐受量MTD以及SCCHN患者的ORR和PFS。仑伐替尼的MTD是20 mg/每天，初步的ORR较高可达67%，值得进一步评估疗效。

另外有两项正在开展的研究也即将在大陆开始入组。LEAP-10是一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单药在R/M SCCHN一线治疗的III期临床研究[15]。INDUCE 3 则探究了ICOS激动剂GSK3359609（GSK609）+帕博利珠单抗（PE）对比安慰剂+PE作为R/M SCCHN一线治疗的效果[16]。

本期海峡两岸头颈肿瘤专家论坛报道，纵览中国头颈肿瘤诊疗的发展，因为各位医学专家工作者的探索拼搏，才有今日的硕果累累；2020 ASCO 复发转移头颈肿瘤的最新报道则为我们指引前路，拨云见日。

下期我们会分享来自台湾的连铭渝教授的精彩发言，以及更多精彩会议内容。继续关注头颈E学院，精彩学术不停歇！

参考文献：

[1]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132 PMID:26808342

[2]Guo Y, Luo Y, Zhang Q, et al. First-line cetuximab plus cisplatin and fluorouracil vs cisplatin and fluorouracil in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: The randomized, phase III CHANGE-2 trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2018;29 Suppl 9:ix176-ix176.

[3]Guo Y, Ahn MJ, Chan A, et al. Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in Asian patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head Neck 3): an open-label, randomised phase III trial. Ann Oncol. 2019;30(11):1831-1839.

[4]GuigayJ, et al. ASCO 2020 Abstract 6507

[5]Guigay J, Fayette J, Mesia R, et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(15).

[6]Harrington K, et al. ASCO 2020, Abstract 6505

[7]HB Z, S L, P S, L B, C B, HNO BCJ. Treatment of head and neck squamous cell carcinoma recurrences and distant metastases : Highlights of the 2019 ASCO Meeting.2019;67(12):898-904.

[8]Vellanki PJ, et al. ASCO 2020 Abstract 6509

[9]Rischin D, et al. ASCO 2020, Abstract 6530

[10]ASCO 2020, Abstract 6539

[11]Chung CH, et al. ASCO 2020, Abstract 6515

[12]Cohen RB, et al. ASCO 2020, Abstract 6516

[13]Cohen RB, Lefebvre G, Posner MR, et al. Monalizumab in combination with cetuximab in patients (pts) with recurrent or metastatic (R/M) head and neck cancer (SCCHN) previously treated or not with PD-(L)1 inhibitors (IO): 1-year survival data. Ann Oncol. 2019;30:460-460.

[14]ASCO 2020, Abstract 6541

[15]ASCO 2020, TPS 6589

[16]ASCO 2020, TPS 6591

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