多国专家共话疫情下mCRC前沿治疗——默克APAC会议成功召开
新冠病毒仍在全球范围内肆虐，当世界目光都聚焦在COVID-19上时，恶性肿瘤患者也面临同样严峻的考验。因此，疫情期间有效的学术交流和经验分享仍是全球结直肠癌专家们共同的盼望。7月15日，来自西班牙、以色列、日本及我国的专家通过视频会议形式，进行了转移性结直肠癌（mCRC）诊疗前沿进展交流，内容精粹如下。
开场致词
本次会议主席、巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院（Vall d’Hebron Hospital）Josep Tabernero教授表示在新冠疫情之下，全球结直肠癌患者的治疗情况值得关注，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）对于疫情下结直肠癌患者的治疗和护理，发布了最新的管理指南，以期给予临床医生专业的指导和帮助。
此外，Tabernero教授回顾了在过去15年间mCRC治疗领域的进展。疾病的诊治方案从2004年单一化疗方案到2012年基于CMS共识分子分型进行RAS/BRAF基因检测，进而逐步关注分子表达；至2015-2016年开始关注疾病的免疫情况和肿瘤微环境，再到发现肿瘤的病变部位对治疗和预后起着关键性作用，由此提出个体化治疗。随着认识的变化，当前在世界范围达成共识的是，mCRC一线治疗对患者的总生存期非常关键，治疗策略从化疗方案的选择到联合靶向治疗药物的选择至关重要，不同治疗策略对患者生存期有着深远的影响。
RAS WT mCRC患者如何选择最适合的一线靶向治疗及联合化疗方案？
来自以色列Sheba Medical Centre的Dan Aderka教授认为对于RAS WT mCRC患者一线治疗制定个体化方案的前提是要先了解结直肠癌治疗的“游戏原则”。
对于左半RAS WT结直肠癌患者，CMS分型可以预测一线治疗方案的有效性，以实现达到更长生存期的目的，每种CMS分型都有不同的“最佳一线治疗方案”，这也进一步表明“一种疗法适合所有人”的时代已经过去，个体化治疗已成为改善患者生存的关键。CALGB/SWOG 80405和FIRE-3等研究均显示，为不同CMS肿瘤亚型选择适合的一线联合治疗方案可以使患者的生存率提高一倍或将生存期增加近一年。这种显著延长生存期的方法不是通过新药获得，而是根据CMS分型来优化已有药物组合使患者获益。最重要的是这些研究提示，86％患者应当选择西妥昔单抗作为一线联合治疗的靶向治疗药物，贝伐珠单抗则仅占14％。
而对于右半RAS WT的mCRC患者，早期肿瘤缩小（ETS）≥20％可以作为我们抗EGFR治疗获益人群的预测，这也提醒我们抗EGFR治疗仍是潜在可切除患者的首选，且横结肠癌的治疗中也具有作用。此外，西妥昔单抗可避免如肠梗阻等器官功能障碍的风险，因此右半RAS WT mCRC如果以缩瘤为目标，应当选择FOLFIRI+西妥昔单抗。
mCRC的优化全程管理
来自日本千叶东国立癌症中心医院（National Cancer Center Hospital East in Chiba）的Takayuki Yoshino教授围绕BRAF MT患者的治疗和西妥昔单抗再挑战两个方面进行了分享。BRAF MT mCRC患者预后较差，生存期较短，针对此类患者，贝伐珠单抗联合化疗一定是标准的一线治疗选择吗？ESTER研究显示，西妥昔单抗+FOFLRINOX在BRAF MT mCRC患者中可达到60%的客观缓解率，患者中位总生存期达21.2个月，无进展生存期为6.0个月。另有最新发布的CELIM-2研究显示，在不可切除伴肝转移的mCRC患者中，西妥昔单抗联合化疗对于RAS WT患者有更好的ORR及OS数据。RAS WT mCRC一线选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗的头对头研究——FIRE-4.5正在进行中。BEACON研究表明，二线或三线选择西妥昔单抗联合抗-BRAF和抗-MEK抑制剂可为患者带来生存获益。另有正在进行的ANCHOR研究在进一步探索BRAF MT mCRC患者中，一线选择该方案是否具有更好的疗效。
值得一提的是，部分患者在三线治疗及更后线治疗时，会考虑重新引入到前线标准治疗方案，临床将这种情况称为“再挑战（re-challenge）”。对此，有临床证据表明，西妥昔单抗再挑战策略在三线及更后线治疗中显示出了很强的生物学效应。CRICKET研究表明，在三线治疗之后西妥昔单抗联合化疗的再挑战策略可以降低耐药性，为患者带来更长的生存获益。此外，ctDNA可以帮助预测西妥昔单抗再次给药时的疗效，从而选择受益的患者。
“
To be or not to be，
生物标志物指导下的mCRC治疗新模式探讨
”
上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授提到临床决策需要考虑三点：1、目标导向，OS往往是常用的终点，但实际临床却要因人而异，对有转移灶的患者我们的目标是受累器官肿瘤缩减，这时应将ORR作为终点；2、生物标记物导向，除常规肿瘤指标，还包含RAS/BRAF等基因表达；3、生物学行为导向，特别是mCRC患者是否进行西妥昔单抗“再挑战”治疗，可由肿瘤的进展情况（EGFR依赖性、EGFR耐药机制）决定。右半结肠癌更容易发生BRAF突变，BEACON研究中提及BRAF抑制剂+西妥昔单抗的“无化疗”策略，可以用于一线治疗失败后mCRC患者。
在接下来的问答环节，对于如何治疗转移性横结肠癌的患者？Aderka教授认为应当应用西妥昔单抗作为一线治疗。关于BRAF MT mCRC患者的二线及后线治疗方案中是否有西妥昔单抗一席之地？Yoshino教授表示，西妥昔单抗的治疗效果具有生物学依据，因此其为一线治疗是非常重要的策略，虽然BEACON研究设计有所不同，但根据临床实际情况来看，在日本这种西妥昔单抗方案是十分有效，相信在其他国家也有类似的使用方案。Aderka教授则认为，一种治疗方式不适用于所有类型的患者，在一线治疗中西妥昔单抗适合几乎90%患者，其生存率更优。而后线治疗建议首先进行CMS分型有利于确定更好的联合治疗方式，Yoshino教授也再次对CMS分型的必要性进行了强调。
张俊教授对各位专家的观点表示赞同，他强调为优化治疗策略，应从分子学、肿瘤微环境角度尽可能多地了解疾病，从而为患者带来更多获益。
最后，Tabernero教授进行了会议总结。他指出，随着对疾病及治疗方法的不断认识，我们对mCRC的治疗也有了许多新的认识，如肿瘤位置和CMS亚型对靶向与化疗联合方案的影响。在RAS WT mCRC的一线治疗中，西妥昔单抗具有充分且有力证据证明，其联合FOLFOX或以伊立替康为基础化疗方案，可产生较好临床疗效。
总体来讲，RAS WT/BRAF MT mCRC患者预后较差，但随着治疗方法不断改善，西妥昔单抗将继续在这部分人群中发挥重要作用。西妥昔单抗再挑战策略有较充分的生物学原理，临床研究也初步表明再挑战是一种有效的三线治疗策略。种种数据表明西妥昔单抗在RAS WT mCRC全程管理中扮演者基石的作用。