颜宁 张文宏等对话祁海：免疫系统是如何对抗新冠病毒的？

千百万年来演化出来的免疫系统到底有哪些特点？它如何和病毒做斗争？背后的生物学逻辑是什么？近日，在由未来论坛组织的理解未来科学讲座上，清华大学终身教授祁海向公众科普了上述问题。

“这次的新冠病毒有一个非常特殊的地方，跟其它冠状病毒相比，它的Spike Protein上多出来一个酶切位点，使它和受体结合以后产生融合构象的效率非常高，所以它的感染性也很高。”祁海分析，另一方面，从人体的角度来看，我们可以看到除了肺细胞，肾脏、肠道、肝以及心血管系统的内皮细胞，甚至包括男性生殖腺都表达ACE2，所以这样广泛ACE2的表达使得潜在被感染的细胞很多，因此可以理解病毒会造成多器官病变的病理学机理。

人体的免疫系统如何来应对病毒感染？祁海介绍，理想的情况下，一次完整的免疫反应过程是，“我们被感染，然后产生了获得性免疫，指数增长，杀死并清除病毒，最后形成免疫记忆系统，下一次再感染的时候就可以很快地抑制住。”

但在实际过程中，病毒复制很快，它们可以通过随机突变去寻找、抵抗免疫效应及抑制的过程，也就是病毒抗T细胞免疫。“所以，病毒和免疫系统实际上是矛和盾的关系，”祁海表示，基于免疫系统的作用原理，最理想的对抗新冠病毒的办法就是研发中和抗体疫苗。

本次讲座由生物学家、美国普林斯顿大学教授颜宁主持，中日友好医院副院长曹彬、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃、北京生命科学研究所资深研究员李文辉、吉林大学第一医院转化医学研究院副院长牛俊奇、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏等专家共同讨论。（宋雅娟）

以下是专家对话实录：

颜宁：我一直以为我们感冒主要是流感或者其他原因的普通感冒，经过这次新冠才知道，在我们所谓的普通感冒里，有相当一部分是不同的冠状病毒引起的。现在基于抗体的血清检测，所谓的抗体阳性，它识别的是新冠还是普通的冠状病毒？

祁海：这是非常重要的一个问题。怎么定义血清学特异性，我认为这是一个挺难的问题，因为它不是绝对的，会有模糊的地方。特别考虑多抗而不是单抗的时候，它有可能是过去某一种病毒感染导致的。前天我刚刚看到的报道，是一项未正式发表的新研究，表明在新冠病人体内有交叉反应，过去可以引起感冒的冠状病毒导致了一些抗体。所以没有得过新冠的人，他的身体里可能会有抗体，可以和新冠的抗原有一定程度的结合，被检测到，但事实上它不是新冠引起的。这种情况是可能发生的。

李文辉：最近欧美大概有200多例川崎病，在成人中没有，在中国几乎也没有这个报道，您怎么看？

祁海：现在病人太少了，可能统计学意义不是那么强。我理解，川崎病诊断并没有真正的生物标志基础，它是血管炎，它的诊断是靠血管炎来诊断，并不是必须出现某一种病毒或者某一种标志物。你看ACE2的表达，所有的内皮细胞都可以表达ACE2，病毒可以感染，你损伤了内皮就可能导致血管炎，所以出现像川崎病的症状并不奇怪。

颜宁：问题是成人中没有出现，是不是小孩和成人免疫反应的差别造成的？

祁海：我个人觉得小孩的差别是特别有意思的一点，为什么这么多小孩都是无症状，其中一部分是携带病毒者。小孩回幼儿园了，将来把父母或者爷爷奶奶传染了，这是一种现实可能。

从免疫学上有不同的潜在解释，一种是小孩恰恰因为没有经历过太多的感染，他可以产生特别好的某种免疫反应。免疫学上有一种原罪理论，就是说当你经历的太多，你总是记得最初那次感染，第一次总是记得很久，使得你被困在那里，你的免疫反应不能对新冠、新新冠产生更好的免疫反应，但小孩恰恰可以，这是一种解释。

第二种，我担心这种可能，因为B细胞反应在人和鼠上都有婴幼儿比较差的情况，所以有可能是小孩不产生某些病理性的抗体，而大人或者老年可以产生。会不会有某种病理过程造成年人、老年更可能产生对自身制造麻烦的那些抗体甚至ADE，而小孩不产生，所以小孩儿才没有。到底是哪种情况非常值得研究。

在B细胞免疫反应方面，人们知道小孩和成年人的差别，但这个差别是否以及如何造成新冠病毒感染在小孩和大人之间的差别，这个是不清楚的。

曹彬：关于儿童的川崎病，最近我读了几篇文章。事实上您今天整个演讲中没有提到单核细胞和巨噬细胞，而现在谈川崎免疫基础的时候大家谈的最多是单核细胞激活综合征（MAS），有的文献把MAS和细胞因子风暴划了相似号，有的文献把儿童的MAS和继发嗜血综合症又联系在一起。刚才您提到川崎病的发病机制主要是血管炎，文献中似乎并不特别强调。虽然成年人不提川崎病这个概念，但武汉的20多例成人重症COVID-19尸检表明肺的炎症细胞浸润主要是单核细胞和巨噬细胞，而不是淋巴细胞。

我认为，儿童和成年人仅仅是年龄差别，其实病理生理基础没有这么大的差别。但是，儿童和成人临床表象确实不太一样，儿童表现为皮疹、心脏损伤还有中枢损伤，成年人因为中枢和心脏发育更成熟一些，所以临床上没有表现出心脏和脑炎的表现，但是免疫的病理损伤基础，我认为只是程度的差别，而不是本质上的差别。虽然MAS概念是儿科医生提出的，不是成年科医生提出来的，但是成年人COVID-19病理生理机制可以学习儿童经验。

新冠的免疫病理损伤研究方面，除了CD4、抗体反应外，我认为可能需要花一些时间和精力放在单核细胞和巨噬细胞引起的免疫损伤上。

姜世渤：新冠病毒感染引起的有害免疫反应，主要是Th-2还是Th-17的偏好性免疫反应，如何应对？最近一篇发表在《Cell》上的文章认为干扰素可以诱导ACE2受体的表达，从而加重冠状病毒的感染。但临床上常用干扰素来抑制冠状病毒感染，你对此有何看法？

祁海：有研究人员做了一些描述人的免疫反应的特性，现在对Th-2还是Th-17还是稍微有点早，但现在早和晚经常是以天为计，在我准备PPT的过程中就有新的文献出来，我也不能都读，我还不知道，要是让我猜的话我觉得是Th-17。

干扰素这个问题，在我看来这挺容易理解的。我们在正常生理过程情况下只是炎症在最低的水平，并不是组织里任意一个时刻都没有一个淋巴细胞、没有一个单核细胞、没有一个中性粒细胞出现，完全可以想象生理情况下，ACE2表达的维持都是靠非常低水平的某一种细胞因子的产生，也许是γ干扰素等等。如果我们把实验动物搁到一个无菌的环境会发现它是免疫缺陷，你会发现它的免疫系统细胞数也非常少，器官也很小，实际上它的发育完全依赖于和外界的交互。所以取决于ACE2本身的信号转导通路是什么，我完全可以想象它本身是受某种和炎症有关系的过程调控，但这个炎症过程，如果放大了就是抗病毒的。这是我的猜想。

颜宁：我们再问最后一个问题，南方医院的李咏茵老师提问，请问IL-6单抗如果用于新冠治疗的话，在什么阶段使用会比较适合？您对IL-6单抗用于治疗新冠前景有何看法？多项研究表明，IL-6与疾病严重程度相关，您认为IL-6是疾病加重的因素还是结果的？

祁海：它肯定可以成为一种致病因素。因为所有的炎性因子之间都有互相促进的作用，所以产生更多IL-6，然后产生更多细胞因子，产生趋化因子，趋化因子招募来更多的细胞，更多细胞又产生更多。

你试图打断这个过程，虽然它可能会短时间里抑制产生抗体的能力（因为IL6对于产生抗体时间很重要），但如果病人都要死了，那两个星期之后的事情还管它干嘛呢，肯定要抑制。但要永远抑制掉它也不行，所以需要辩证地看。

实验中我们用敲除动物来讲必要性，但是种系中的必要性和临床中不停演变的正在进行的免疫反应和病生理的过程的必要性不是一样的，就像刚才说的到底是正的还是负的，这不能简单说，不是非黑即白的，它互相掣肘的因素太多了。像张医生就要在治疗病人中去判断，现在到底要去抑制免疫反应还是促进免疫反应。

张文宏：关于IL-6我稍微说两句，在这次疫情起来的时候很多人认为，IL-6阻断掉估计就能搞定这个事儿。所以早期的时候很多人认为用激素不行，用IL-6阻断剂就行。但是现在轻症病人在国内基本我们用不到IL-6（阻断剂），整体上80%的人不用药问题也不是很大，20%的人需要氧疗，属于重症。国内武汉外地区的病死率为1%左右。所以1%以外的这些人，现在还没有确切的证据证明IL-6（阻断剂）有效。

关于RCT的研究，国内国外都在做，意见有不一致，不一致的情况下，我们现在能够用IL-6（阻断剂）的依据还不是太充分。症状很轻的病人疗效难以判断，太重的病人受各种因素影响很大，样本量少就做不出结果来。除非疗效极为显著，否则在很长一段时间内关于疗效和用药推荐上仍然会是个问题。国内现在也有多中心临床研究，后来做不下去了，因为疫情控制的太好了，现在没有病人，所以我们也没法做。估计只能美国同行出结果，他们初期结果出来不是特别理想。现在临床上还没有把它作为一个关键的用药。